Komplexy na bázi přechodných kovů jako kandidátní látky pro terapii glioblastomu a mozkových metastáz

Abstract

Cerebrální nádory a jejich protinádorová terapie představuje v současné době velmi aktuální problematiku a jednu z největších výzev onkologie, ve které jsou veškeré nově získané informace velkým přínosem pro společnost. I přes mimořádný rozvoj tohoto oboru se stále řadí nádory mozku mezi nejhůře léčitelné malignity, které účinně odolávají všem dostupným léčebným přístupům. Tato skutečnost motivuje vědecké týmy k nalezení nových a účinnějších terapií. Hlavním cílem této diplomové práce bylo určit potenciálního kandidáta z řady oktaedrických fotoaktivovatelných iridiových komplexů obecného vzorce [Ir(ttpy)(C^N)Cl]PF6 pro léčbu glioblastomu a navrhnout vhodný terapeutický přístup. Při testování výše zmíněných látek jsme se zaměřili na analýzu anti-proliferačního působení komplexů za využití standartních 2D a 3D in vitro systému, ale také komplexnějších modelů pro přesnější odhalení jejich efektivity v organismu pacienta. Z výsledků práce vyplývá, že komplex Ir4 vykazuje výborné terapeutické účinky při aplikaci na sferoidy odvozené z buněk glioblastomu U87MG. Experimenty dále prokázaly, že po fotoaktivaci modrým světlem katalyzuje Ir4 v buňkách glioblastomu zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku, které působí cytotoxicky. Selektivní působení sloučeniny Ir4 bylo stanoveno pomocí fúzních systémů složených z nezhoubných lidských cerebrálních organoidů a sféroidů odvozených z maligních buněk U87MG. Získané informace naznačují, že komplex Ir4 by mohl představovat vhodného kandidáta pro fluorescenčně řízenou fotodynamickou kooperativní resekci glioblastomu, díky jeho výrazné fluorescenci a majoritní akumulaci v nádorové tkáni.

The concern brain tumors and their treatment remains highly relevant today, representing one of the greatest challenges in oncology. Every new piece of knowledge in this field brings significant benefits to society. Despite the extraordinary development of this field, the brain tumors are still among the most challenging malignancies to treat, which has ability to resist almost all available treatments. This motivates research teams to find novel and effective therapy. The main aim of this diploma work was to select a potential candidate of a series of octahedral photoactivatable iridium complexes of general formula [Ir(ttpy)(C^N)Cl]PF6 to treat human brain glioblastoma and to design a suitable therapeutic approach. During the research of the above mentioned complexes we focused on the analysis of the antiproliferative activity of these complexes on 2D and 3D in vitro models, but we also analyzed the effectivity of Ir(III) complexes on fusion system mimicking the situation in the patient's organism. The results of the work show that the Ir4 complex has high therapeutic effects when it is applied to the spheroids derived from U87MG glioblastoma cells. The experiments also proved that the mechanism of action of this complex after their photoactivation with blue light in glioblastoma cells involves an increased production of reactive oxygen species, which have a cytotoxic effect. The selective action of Ir4 was determined by using fusion systems consisting of non-malignant human cerebral organoids and spheroids derived from malignant U87MG glioblastoma cells. The obtained information suggests that Ir4 could represent a suitable candidate for fluorescently guided photodynamic cooperative resection of glioblastoma due to its pronounced fluorescence and its ability to accumulate in tumor tissue.