Polymerní materiály pro řízenou administraci léčiv a řízené uvolňování aktivních látek
Date
Authors
Chamradová, Ivana
ORCID
Advisor
Referee
Mark
P
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Vysoké učení technické v Brně. Fakulta chemická
Abstract
Literární rešerše předložené dizertační práce shrnuje poznatky jak o současně používaných biomateriálech, tak i o tzv. „chytrých“ biomedicínských materiálech mezi které patří termocitlivé kopolymery. Mezi tyto kopolymery, jejichž vodné roztoky gelují při teplotě lidského těla (37 °C), řadíme amfifilní triblokové kopolymery skládající se z hydrofobního laktidu, glykolidu a hydrofilního polyethylen glykolu (PLGA PEG PLGA). Komerčně dostupné termocitlivé kopolymery známé pod názvem ReGel or OncoGel jsou v současné době využívány jako injekčně aplikovatelné nosiče s postupným uvolňováním léčiv, zejména při léčbě cukrovky nebo onkologického onemocnění. Nicméně PLGA PEG PLGA triblokový kopolymer může být použit I jako polymerní nosič anorganického léčiva případně jako biodegradabilní implantát v dentálních či ortopedickýchých aplikacích. Z toho důvodu byl vybrán anorganický biokompatibilní hydroxyapatit (HAp) pro své majoritní zastoupení v tvrdých tkáních. Experimentální část je zaměřena na přípravu HAp/PLGA PEG PLGA kompozitů, ve kterých je HAp buď ve formě nano- (n-HAp) nebo „core-shell“ částic (CS). Nové CS částice, připravené dvouemulzní metodou, jsou složeny z „tuhého“ HAp jádra obaleného termocitlivým kopolymerem, který je navíc funkcionalizován kyselinou itakonovou (ITA/PLGA PEG PLGA/ITA). Funkcionalizace pomocí ITA vnáší do původní struktury kopolymeru jak síťovatelné dvojné vazby, tak i koncové karboxylové skupiny. Volné karboxylové skupiny na koncích ITA/PLGA PEG PLGA/ITA kopolymerního obalu byly dále zesíťovány za vzniku 3D chemické sítě (CS-x), jejíž životnost je řízena a kontrolována. ATR-FTIR spektroskopie prokázala přítomnost „nových“ esterových vazeb vzniklých karbodiimidovou reakcí –OH a –COOH skupin, kterým náleží adsorpční pásy ve vlnové délce 1021 cm-1.. n-HAp a CS-x částice byly přidány do kopolymerní termocitlivé matrice (PLGA PEG PLGA) za účelem charakterizace jejich reologického chování. Bylo zjištěno, že pokud bylo do polymerní matrice přidáno méně než 10 hm. % CS-x částic a jen 5 hm.% n-HAp kompozit si zachoval své termocitlivé vlastnosti. Na druhou stranu, přídavek vyššího množství HAp částic do polymerní matrice zajistil změnu vodného polymerního solu v permanentní gel při teplotě nad 37 °C. Analýza ICP-OES prokázala rychlejší uvolňování CS-x částic z 10 hm/obj. % PLGA PEG PLGA polymerní matrice do inkubačního média (6 % 9. den) než tomu bylo u n-HAp částic (jen 3 %), které jsou vázány více v micelární struktuře kopolymeru. Proto, kompozit na bázi n-HAP částic tvořící tuhý trvalý gel při tělesné teplotě, je vhodný více jako biologicky rozložitelné kostní lepidlo, zatímco kompozit z CS-x částic a termocitlivého kopolymeru je vhodný jako nosič léčiv pro injekční aplikace.
The literature review of proposed doctoral thesis summarizes knowledge of both present-day biomaterials and the new type of “smart” biomaterials such as thermosensitive copolymers. Among those copolymers whose aqueous solutions are liquid at laboratory temperature but turn into a solid gel as the temperature rises to 37 °C belong e.g. amphiphilic triblock copolymers based on the biodegradable hydrophobic polylactide, polyglycolide and hydrophilic poly(ethylene glycol) (PLGA PEG PLGA). Commercially available thermosensitive PLGA PEG PLGA copolymers, known as ReGel or OncoGel are used as injectable controlled drug delivery systems for diabetes or cancer treatment, respectively. However, PLGA PEG PLGA copolymers might be used as well as inorganic drug delivery carries and biodegradable implants for regenerative medicine in orthopedic and dental applications. For this reason the biocompatible hydroxyapatite (HAp), utilized in the bone remodeling process, was employed because of its majority representation in hard tissue. The experimental part of this work is focused on the preparation of HAp/PLGA PEG PLGA composites, where used HAp was in the form of either nano- (n-HAp) or core-shell (CS) particles. Novel core-shell particles, prepared by double emulsion method, were consisted of “rigid” n-HAp core covered by PLGA PEG PLGA shell additionally end-functionalized by itaconic acid (ITA/PLGA PEG PLGA/ITA). ITA modification brought crosslinkable both double bonds and functional carboxylic groups to the ends of copolymer chains. Consequently, the ITA/PLGA PEG PLGA/ITA copolymer shell was chemically crosslinked to form life-time controlled 3D polymer network surrounded HAp core resulting in crosslinked core-shell particles (CS-x). The ATR-FTIR spectroscopy proved the presence of “new” ester bonds in polymer shell at 1021 cm-1 arising from the carbodiamide coupling reaction between -OH and -COOH groups. As mentioned above, both n-HAp and CS-x particles were mixed with the copolymer thermosensitive PLGA PEG PLGA matrix and flow/gelation behavior important for injectable materials were evaluated by rheological measurement. . It was found, that the addition of less than 5 wt.% of n-HAp particles or 10 wt.% of CS-x particles into the PLGA PEG PLGA polymer matrix retains its thermosensitive properties. However, adding higher amount of either n-HAp particles or CS-x particles in copolymer matrix changed the aqueous sol to permanent stiff gel while the temperature increases above 37 °C. Based on the ICP-OES analysis, the release of CS-x particles from 10 w/v % PLGA PEG PLGA gel matrix to the incubation medium at 37 °C was faster than in case of n-HAp particles (6 % vs. 3% in 9 days, respectively) which are more strongly bonded to matrix micellar structure. As a conclusion, composite based on n-HAP particles in copolymer matrix exhibiting stiff permanent gel at body temperature is suitable more as biodegradable bone adhesive while composite consisting of CS-x particles in thermosensitive copolymer matrix is useful as injectable drug delivery carrier.
The literature review of proposed doctoral thesis summarizes knowledge of both present-day biomaterials and the new type of “smart” biomaterials such as thermosensitive copolymers. Among those copolymers whose aqueous solutions are liquid at laboratory temperature but turn into a solid gel as the temperature rises to 37 °C belong e.g. amphiphilic triblock copolymers based on the biodegradable hydrophobic polylactide, polyglycolide and hydrophilic poly(ethylene glycol) (PLGA PEG PLGA). Commercially available thermosensitive PLGA PEG PLGA copolymers, known as ReGel or OncoGel are used as injectable controlled drug delivery systems for diabetes or cancer treatment, respectively. However, PLGA PEG PLGA copolymers might be used as well as inorganic drug delivery carries and biodegradable implants for regenerative medicine in orthopedic and dental applications. For this reason the biocompatible hydroxyapatite (HAp), utilized in the bone remodeling process, was employed because of its majority representation in hard tissue. The experimental part of this work is focused on the preparation of HAp/PLGA PEG PLGA composites, where used HAp was in the form of either nano- (n-HAp) or core-shell (CS) particles. Novel core-shell particles, prepared by double emulsion method, were consisted of “rigid” n-HAp core covered by PLGA PEG PLGA shell additionally end-functionalized by itaconic acid (ITA/PLGA PEG PLGA/ITA). ITA modification brought crosslinkable both double bonds and functional carboxylic groups to the ends of copolymer chains. Consequently, the ITA/PLGA PEG PLGA/ITA copolymer shell was chemically crosslinked to form life-time controlled 3D polymer network surrounded HAp core resulting in crosslinked core-shell particles (CS-x). The ATR-FTIR spectroscopy proved the presence of “new” ester bonds in polymer shell at 1021 cm-1 arising from the carbodiamide coupling reaction between -OH and -COOH groups. As mentioned above, both n-HAp and CS-x particles were mixed with the copolymer thermosensitive PLGA PEG PLGA matrix and flow/gelation behavior important for injectable materials were evaluated by rheological measurement. . It was found, that the addition of less than 5 wt.% of n-HAp particles or 10 wt.% of CS-x particles into the PLGA PEG PLGA polymer matrix retains its thermosensitive properties. However, adding higher amount of either n-HAp particles or CS-x particles in copolymer matrix changed the aqueous sol to permanent stiff gel while the temperature increases above 37 °C. Based on the ICP-OES analysis, the release of CS-x particles from 10 w/v % PLGA PEG PLGA gel matrix to the incubation medium at 37 °C was faster than in case of n-HAp particles (6 % vs. 3% in 9 days, respectively) which are more strongly bonded to matrix micellar structure. As a conclusion, composite based on n-HAP particles in copolymer matrix exhibiting stiff permanent gel at body temperature is suitable more as biodegradable bone adhesive while composite consisting of CS-x particles in thermosensitive copolymer matrix is useful as injectable drug delivery carrier.
Description
Citation
CHAMRADOVÁ, I. Polymerní materiály pro řízenou administraci léčiv a řízené uvolňování aktivních látek [online]. Brno: Vysoké učení technické v Brně. Fakulta chemická. 2015.
Document type
Document version
Date of access to the full text
Language of document
en
Study field
Chemie makromolekulárních materiálů
Comittee
Date of acceptance
2015-06-18
Defence
Předseda komise představil doktorandku Ing. Chamradovou a předal jí slovo. Doktorandka ve své powerpointové prezentaci přednesla podstatné výsledky své práce. Ing. Chamradová má 2 články v impaktovaných časopisech a 2 patenty. Po prezentaci následovala rozprava, byly přečteny oponentské posudky obsahující řadu dotazů, na všechny odpověděla uspokojivým způsobem.
Result of defence
práce byla úspěšně obhájena
Document licence
Standardní licenční smlouva - přístup k plnému textu bez omezení