Formulace a testování nových typů bio-inspirovaných nanočástic pro teranostiku

Abstract

Integrácia terapeutických a diagnostických vlastností do jedného nanonosiča ponúka obrazom riadenú a presne kontrolovanú liečbu, čo sú kľúčové aspekty precíznej a personalizovanej medicíny. Napriek množstvu výhod, nanoteranostiká vyžadujú prekonanie výziev spojených s nádorovým mikroprostredím a potrebou presnej kontroly biodistribúcie, či riadeného uvoľňovania liečiva. Táto dizertačná práca preto predstavuje štyri bio-inšpirované teranostické platformy, ktoré riešia zásadné biomedicínske problémy. Proteínové nanonosiče na báze feritínu boli skúmané z hľadiska ich pH-riadenej disociácie a cielenej dodávky prostredníctvom transferínom sprostredkovanej endocytózy. Tento prístup umožňuje bunkovú internalizáciu sprostredkovanú transferínom a uvoľnenie liečiva v kyslom prostredí, pričom si zachováva štrukturálnu stabilitu vo fyziologických podmienkach. Biohybridné mikroroboty boli vyvinuté integráciou superparamagnetických nanočastíc oxidu železa na povrch Chlamydomonas reinhardtii. Táto kombinácia umožňuje dvojitý aktivačný mechanizmus riadenia pomocou magnetotaxie a fototaxie s pokročilou kontrolou trajektórie, ako je 360° manévrovanie, režim „stop-and-go“ a triedenie viacerých populácií mikrorias. Následne boli navrhnuté MRI-riadené teranostické lipozómy s výnimočnou dlhodobou stabilitou, pH-senzitívnym uvoľňovaním liečiva a účinnou protinádorovou aktivitou in vivo v modeloch subkutánnych nádorov u myší. Tieto lipozómy boli podrobne študované v rámci biodistribúcie v reálnom čase za účelom získania farmakokinetického profilu. Na základe platformy teranostických lipozómov nasledoval vývoj novej generácie nanorobotického systému založeného na ureázovom motore, ktorý je zdrojom difúziou poháňaného pohybu. Dynamické nanočastice umožňujú zvýšiť interakciu medzi nanočasticami a bunkovými membránami a zlepšiť bunkový príjem, pričom sa zachovávajú vlastnosti MRI diagnostiky a terapeutického účinku. Tieto platformy spájajú diagnostické a terapeutické modality, odozvu na externé podnety a aktívny pohyb, čo môže prispieť k rozvoju multifunkčnej nanomedicíny smerom k liečbe prispôsobenej pacientovi.The integration of therapeutic and diagnostic functionalities within a single nanocarrier offers image-guided and precisely controlled treatment, which are key aspects of precision and personalised medicine. Despite their advantages, nanotheranostics require overcoming challenges of the tumour microenvironment and the need for precise control over biodistribution and drug release. Therefore, this thesis presents four bio-inspired theranostic platforms that address crucial biomedical challenges. Protein-based ferritin nanocarriers were studied for their pH-triggered disassembly and targeted delivery through transferrin-mediated endocytosis. This approach enables cellular uptake by transferrin and drug release in acidic conditions, while maintaining structural stability in a physiological environment. Biohybrid microrobots were developed by integrating superparamagnetic iron oxide nanoparticles on the surface of Chlamydomonas reinhardtii. This combination enables a dual-actuated control mechanism using magnetotaxis and phototaxis offering advanced trajectory control, such as 360 steering, stop-and-go, and sorting of multiple algae populations. Next, magnetic resonance imaging (MRI)-guided theranostic liposomes were engineered to exhibit exceptional long-term stability, pH-responsive drug release, and efficient antitumour activity in vivo in subcutaneous murine tumour models. These liposomes underwent detailed real-time biodistribution studies to delineate their pharmacokinetics. Building upon the theranostic liposomal platform, this was followed by the development of a next-generation nanorobotics system based on a urease motor that serves as a source of diffusiophoretic movement. Dynamic nanoparticles enhance interactions between nanoparticles-cell membrane and improve cellular uptake, while maintaining MRI-diagnostics and therapeutic properties. Overall, these platforms combine diagnostic and therapeutic modalities, stimuli responsiveness, and active movement, which together can serve to advance multifunctional nanomedicine towards patient-tailored treatments.